Διερεύνηση της επίδρασης των ενδογενών και εξωγενών τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (AGEs) στην παθογένεια και εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου

Abstract

Εισαγωγή:Τα τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης ή AGEs είναι μόρια υψηλής δραστικότητας, τα οποία προκύπτουν από τη μη ενζυμική αντίδραση της γλυκόζης με βιομόρια όπως οι πρωτεΐνες, τα λιπίδια ή τα νουκλεϊκά οξέα ή προέρχονται από εξωγενείς πηγές όπως είναι η διατροφή και το κάπνισμα. Τα AGEs έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόωρη γήρανση, την παθογένεια πολλών από τις μικροαγγειακές και μακροαγγειακές επιπλοκές του Σακχαρώδη Διαβήτη (ΣΔ) καθώς και άλλων νοσημάτων του μεταβολισμού αλλά και φλεγμονωδών ή εκφυλιστικών καταστάσεων, ενώ αναφέρονται ανάμεσα στους μηχανισμούς που εμπλέκονται στην παθογένεια και εξέλιξη της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου (ΧΝΝ). Σκοπός: Η διερεύνηση των ενδογενών και εξωγενών AGEs και η συσχέτισή τους με τους αιματολογικούς και βιοχημικούς δείκτες ασθενών με Τελικού Σταδίου Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΤΣΧΝΝ) που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Επίσης σκοπός ήταν η διερεύνηση της επίδρασης διατροφικής παρέμβασης, με μείωση των προσλαμβανόμενων AGEs, στους αιματολογικούς, βιοχημικούς και μοριακούς δείκτες που σχετίζονται με την νόσο τους. Μεθοδολογία: Για τους σκοπούς της μελέτης κατασκευάστηκε δομημένο ερωτηματολόγιο η αξιοπιστία και η εγκυρότητα του οποίου διερευνήθηκε στην πιλοτική φάση της μελέτης ανάμεσα σε 50 συμμετέχοντες. Στην επόμενη φάση σε 605 συμμετέχοντες (305 ασθενείς με ΤΣΧΝΝ υπό αιμοκάθαρση και 300 μάρτυρες) χορηγήθηκε ερωτηματολόγιο διερεύνησης των εξωγενών AGEs και πάρθηκε δείγμα αίματος όπου αναλύθηκαν οι αιματολογικοί και βιοχημικοί δείκτες. Με βάση τα αποτελέσματα της προηγούμενης φάσης πραγματοποιήθηκε διατροφική παρέμβαση με στόχο τη μείωση των εξωγενών AGEs σε ομάδα 42 αιμοκαθαιρόμενων ασθενών (22 ομάδα μελέτης-20 ομάδα ελέγχου) και ταυτόχρονη λήψη αίματος στην έναρξη της μελέτης και στη λήξη της, ένα μήνα μετά. Πραγματοποιήθηκαν: 1) Έλεγχος σε αιματολογικούς και βιοχημικούς δείκτες, 2) Απομόνωση ανθρώπινων μονοπύρηνων κυττάρων και μελέτη της πρωτεϊνικής έκφρασης του υποδοχέα των τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης RAGE καθώς και των μορίων της κυκλοοξυγενάσης-2 (Cyclooxygenase-2, COX-2) μέσω ανοσοαποτύπωσης κατά Western, 3) Μέτρηση των επιπέδων sRAGE με τη μέθοδο ELISA, 4) Προσδιορισμός των επιπέδων CML με τη μέθοδο ELISA. Αποτελέσματα: Από την πιλοτική μελέτη προέκυψε η ικανοποιητική αξιοπιστία (Cronbach’s alpha=0,875) και εγκυρότητα (Sig. (2-tailed)˃0,05 κατά πολύ) του ερωτηματολογίου. Διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς με ΤΣΧΝΝ καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες διαιτητικών AGEs τόσο σε απόλυτες τιμές όσο και σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου (p=0,001), η οποία οφείλεται κυρίως στις μεθόδους επεξεργασίας και μαγειρέματος των τροφίμων. Διαπιστώθηκε επίσης ότι τα διαιτητικά AGEs συσχετίστηκαν (p<0.005) με τη γλυκόζη νηστείας και τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c), με δείκτες του λιπιδαιμικού προφίλ όπως τα τριγλυκερίδια καθώς και με δείκτες φλεγμονής όπως η ταχύτητα καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων (ΤΚΕ), η φερριτίνη και η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP). Οι παραπάνω δείκτες εμφανίζουν αυξημένες εκτός φυσιολογικών ορίων τιμές. Με την τροποποίηση των διατροφικών συνηθειών των ασθενών στη μελέτη παρέμβασης που ακολούθησε και συγκεκριμένα με την υιοθέτηση χαμηλής σε AGEs διατροφής, διαπιστώθηκε η σημαντική μείωση των επιπέδων της HbA1c για το 81% των ασθενών σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδά της αλλά και με την ομάδα ελέγχου (p<0.0005). Επίσης, μειώθηκε σημαντικά το εύρος κατανομής των ερυθρών αιμοσφαιρίων (RDW-CV) (p:0.014), η ΤΚΕ (p:0.022), η ολική χοληστερόλη (p:0.016) και τα τριγλυκερίδια (p<0.0005), ενώ η κινάση της φωσφοκρεατίνης (CPK) ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στους ασθενείς της ομάδας μελέτης μετά τη λήξη της διατροφικής παρέμβασης (p:0.024). Η διαλυτή μορφή του RAGE (sRAGE) βρέθηκε σημαντικά μειωμένη μετά τον ένα μήνα, ανεξάρτητα της διατροφικής παρέμβασης (p<0.0005). Αντίστοιχα, η καρβοξυλομεθυλική λυσίνη (CML) αυξήθηκε σημαντικά μετά τον ένα μήνα και στην ομάδα της παρέμβασης και στην ομάδα ελέγχου (p<0.0005) σαν αποτέλεσμα των μειωμένων επιπέδων του sRAGE τα οποία δεν είναι αρκετά για να εξαλείψουν την περίσσεια της κυκλοφορούσας CML. Τα πρωτεϊνικά επίπεδα του RAGE και του COX-2 στα μονοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια μειώθηκαν σημαντικά (p<0.0005) μετά τον ένα μήνα παρέμβασης μόνο στους ασθενείς που ακολούθησαν την διατροφική παρέμβαση . Συμπεράσματα: Η κατανάλωση από τους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση τροφίμων που ευνοούν το σχηματισμό των AGEs σε συνδυασμό με τα αυξημένα ενδογενή AGEs, επιβαρύνουν τον οργανισμό με τη βλαπτική τους δράση συμπέρασμα το οποίο συνάγεται τόσο κατά την πρώτη όσο και κατά τη δεύτερη φάση της μελέτης. Η υιοθέτηση από την συγκεκριμένη ομάδα ασθενών διατροφικών συνηθειών που θα συνέβαλαν στον περιορισμό ή την αναστολή του σχηματισμού των AGEs θα οδηγούσε στη βελτίωση των αιματολογικών και βιοχημικών τους δεικτών και κατά συνέπεια στην καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου. Επιτακτική κρίνεται η ανάγκη ενημέρωσης του συγκεκριμένου πληθυσμού για τις δυσμενείς συνέπειες των AGEs για την υγεία, μέσω της δημιουργίας προγραμμάτων συμβουλευτικής και πρόληψης.